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多肽藥物是指通過化學(xué)合成、基因重組或從動植物中提取的具有特定治療作用的多肽，通常由10-50個氨基酸組成。多 肽根據(jù)分泌部位可分為：內(nèi)源性生物活性肽與外源性生物活性肽，即人體內(nèi)存在的天然生物活性肽與人體外的肽類物質(zhì)。

相較于小分子化藥和蛋白類藥物均具有優(yōu)勢：相較于小分子化藥，多肽具有更高的活性和更強的選擇性，在治療復(fù)雜疾 病方面優(yōu)勢明顯，且由于多肽本身是氨基酸組成的化合物，其代謝產(chǎn)物為氨基酸，對人體一般沒有副作用或副作用很?。?相對于蛋白質(zhì)藥物，多肽藥物具有穩(wěn)定性較好、純度高、生產(chǎn)成本低、免疫原性較低或無免疫原性等優(yōu)勢。在藥物研發(fā) 階段，還能通過化學(xué)修飾改進藥物候選物的親和力、溶解性、藥代動力學(xué)性質(zhì)（穩(wěn)定性）、毒性等，支持多肽類藥物候 選物的快速篩選。

探索時期（1960年之前）：1921年第一次成功提取到胰島素；1922年一位糖尿病患者接受了胰島素注射并且獲得癥狀 改善，開啟了多肽藥物的首個關(guān)鍵里程碑。隨著對多肽類藥物的深入研究，多肽類藥物開始逐步應(yīng)用于人體。

快速發(fā)展期（1960-2000年）：羅伯特發(fā)明的多肽固相合成技術(shù)(SPPS)由于其合成方便迅速，成為多肽合成的首選方 法，帶來了一次革命性的突破。1965年中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所合成出了牛胰島素結(jié)晶，這是人類第一次用化學(xué) 合成的手段得到蛋白質(zhì)/高分子量多肽。20世紀(jì)80年代，重組技術(shù)的出現(xiàn)、噬菌體展示技術(shù)的創(chuàng)建使得更大分子的多肽類 藥物生產(chǎn)、從大量文庫中篩選具有特定特性的多肽類藥物成為可能。

爆發(fā)期（2000年之后）：自2000年以來，天然多肽不斷得到豐富，特別是來自毒液的多肽組學(xué)和新的化學(xué)修飾方法的推 動，促進了新型多肽藥物的發(fā)現(xiàn)。多功能肽、約束肽、偶聯(lián)肽、口服肽、長效化、遞送系統(tǒng)等新興技術(shù)的出現(xiàn)極大地推 動了多肽藥物領(lǐng)域的繁榮發(fā)展，并催生了更加前沿的“多肽新經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)”。

多肽藥物功能多樣：目前臨床上主要的藥用多肽有四種：（1）激素類多肽及其衍生藥物：由于多肽半衰期短且合成 成本較高，早期的多肽藥物研發(fā)主要以作用濃度低的人源激素肽為主，包括胰島素、催產(chǎn)素、抗利尿激素、生長抑素、 等短肽藥物，目前仍在沿用；（2）源自動植物、微生物等的天然多肽產(chǎn)物：典型的天然活性肽主要包含微生物的次級 代謝產(chǎn)物，及分離自兩棲動物、昆蟲毒液的活性多肽，如ICK肽；（3）多肽疫苗：由多肽制成的一種亞單位疫苗，相較 于傳統(tǒng)的滅活及減毒疫苗，多肽疫苗不僅可以作為感染或非感染性疾病的預(yù)防疫苗，還可以用于治療阿爾茲海默癥、惡 性腫瘤等疾??；（4）以 PDC 為主的多肽藥物遞送系統(tǒng)。

多肽藥物市場規(guī)模穩(wěn)健增長：據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球多肽藥物市場市場規(guī)模從2016年的568億美元上升至2020 年的628億美元，年復(fù)合增速2.6%。預(yù)計2020年至2030年全球多肽藥物市場規(guī)模的年復(fù)合增長率為8.5%，到2030年將達(dá) 到1418億美元。中國多肽類藥物行業(yè)市場規(guī)模呈現(xiàn)快速增長趨勢，從2016年的63億美元上升至2020年的85億美元，年 復(fù)合增速達(dá)到了8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了全球增速，未來市場規(guī)模將進一步擴大，預(yù)計于2025年達(dá)到182億美元，2021年至2025 年年復(fù)合增速為17.04%。

WHO定義成人超重BMI為25.0 ~ 29.9 kg/m²，肥胖BMI≥30.0 kg/㎡。 全球超重/肥胖問題日益嚴(yán)峻。2020年全球已有超過26億人受到超重/肥胖影響，據(jù)《World Obesity Atlas 2023 Report》預(yù)測，到2035年可能有超過40億人受到影響。肥胖患者的患病率將從14%上升到24%，到2035年將影響近 20億成人、兒童和青少年。在2020年至2035年期間預(yù)計兒童和青少年肥胖率的上升速度最快，全球男孩的肥胖率將從 10%上升到20%，女孩的肥胖率將從8%上升到18%。 中國成人超重/肥胖率已過半。世界肥胖地圖預(yù)測中國在2035年有18%的成年人BMI≥30kg/㎡，達(dá)到肥胖。2020- 2035年成人肥胖的年增長率高達(dá)5.4%，兒童肥胖年增長率高達(dá)6.6%，2035年超重對國家GDP的影響為3.1%。近年 來，中國慢性非傳染性疾病致死率高達(dá)90%，而超重/肥胖是慢性病的主要危險因素，亟需引起關(guān)注。

據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)已有20家公司啟動了GLP1生物類似藥的在研項目。根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，司美格魯肽‘酰化的GLP-1 化合物’專利在國內(nèi)將于2026年到期，司美格魯肽生物類似藥的開發(fā)競爭也愈發(fā)激烈, 臨床進展上聯(lián)邦制藥、華東醫(yī)藥、 麗珠集團、九源基因以及齊魯制藥等公司進展最快,已將產(chǎn)品推至III期臨床。

獲得FDA批準(zhǔn)可以長期使用的六種減重藥物分別是：安非他酮-納曲酮、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、司美格 魯肽、塞美拉肽。其中GLP-1受體激動劑司美格魯肽（長效）和利拉魯肽（短效）由于副作用小，被廣大群眾接受，逐 漸成為一線用藥方案，其他減重藥物如奧利司他、安非他酮-納曲酮、芬特明-托吡酯皆因副作用影響，治療人群受限制。

諾和諾德的司美格魯肽實現(xiàn)“頭對頭”打敗既往GLP-1R類藥物，突破多肽藥物口服藥成藥難題，成功推出司美格魯肽 片劑，并推出多種劑量型，根據(jù)產(chǎn)品特點探索組合療法，拓展新適應(yīng)癥，將司美格魯肽打造成為了2022年銷售額Top1 的多肽藥物。禮來的替爾泊肽著眼于證明雙靶的優(yōu)效性，力求在療效和安全性上趕超司美格魯肽，同時探索GLP1R/GCGR/GIPR激動劑Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力。

司美格魯肽用于肥胖/超重適應(yīng)癥在美國、歐洲先后獲批，國內(nèi)處于申請上市階段。

諾和諾德研發(fā)的注射用司美格魯肽應(yīng)用于成人肥胖/超重的體重管理適應(yīng)癥在美國、歐洲已經(jīng)獲批。2021年6月， FDA批準(zhǔn)了注射用司美格魯肽在肥胖/超重成人的體重管理中的新適應(yīng)癥，并將其商品名定為WEGOVY。2022年 12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)WEGOVY適應(yīng)癥擴展到12歲以上青少年的減重。2021年12月，歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)了 WEGOVY用于成人肥胖/超重體重管理的適應(yīng)癥。目前，司美格魯肽注射液的上市申請已正式獲得國內(nèi)藥品監(jiān)管機 構(gòu)的受理。

司美格魯肽三款產(chǎn)品2023H1銷售額合計為92.2億美元，Q2銷售額為49.9億美元，同比增長53.31%，預(yù)計全年銷 售額有望超200億美金。

平衡結(jié)合活性是司美格魯肽的研發(fā)重點：司美格魯肽是一種GLP-1類似物，其研發(fā)策略旨在通過與白蛋白的可逆結(jié)合， 延長藥物半衰期。白蛋白、GLP-1R與GLP-1類似物競爭性地結(jié)合，因此在藥物設(shè)計中，需要平衡白蛋白和GLP-1R結(jié) 合活性，以實現(xiàn)腎臟清除和藥效的平衡。

非天然氨基酸改造成就GLP-1長效：諾和諾德研發(fā)團隊基于天然GLP-1的結(jié)構(gòu)分析，對3個氨基酸位點進行改造，最 終設(shè)計了由31個氨基酸組成的重組多肽結(jié)構(gòu)。其第8位取代為α-氨基異丁酸以抵抗DPP-4的降解，第26位連接了脂肪 酸側(cè)鏈促進分子與白蛋白緊密結(jié)合，第34位取代為精氨酸防止脂肪酸錯誤位置結(jié)合，從而延長半衰期、提高穩(wěn)定性和 GLP-1R親和力的特性。

諾和諾德提供了一種用于制備在N端部分包含一個或多個非蛋白氨基酸的GLP-1類似物或衍生物（司美格魯肽）的方法， 該方法通過發(fā)酵法制備GLP-1前體分子，然后通過固相法制備最終產(chǎn)物司美格魯肽。

將構(gòu)建質(zhì)粒在大腸桿菌中增殖, 分離；通過合適的限制性核酸酶檢查質(zhì)粒DNA中的插入序列，序列分析檢驗質(zhì)粒DNA 是否含有GLP-1類似物前體分子的正確序列。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)化至釀酒酵母菌株中；酵母菌株在生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)，從培 養(yǎng)基中回收前體分子；

將通過重組技術(shù)制備的前體分子溶于水，加入DIPEA攪拌 10 分鐘，然后在15分鐘內(nèi)分幾小部分加入17-((S)-1-羧 基-3-{2-[2-({2-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧羰基-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲?；鵠-甲氧基)-乙氧基]-乙基 氨基甲基]-丙基-氨基甲?；?-十七烷酸中。攪拌混合物60 分鐘后,加入Na2HPO4 x 7H2O，用 HCl 調(diào)節(jié) pH至8.3；

將制備的Fmoc-His-Aib-Glu-Gly-OSu加入含有肽的反應(yīng)混合物，攪拌混合物 14 小時,然后加入哌啶，再攪拌混 合物 30 分鐘后，用水-MeCN稀釋，通過HPLC純化。

目前多肽合成方法可分為生物合成法及化學(xué)合成法。隨著基因重組技術(shù)的發(fā)展，多肽生物合成法除傳統(tǒng)的天然提取法， 酶解法、基因重組法也在多肽合成中加速研發(fā)；多肽化學(xué)合成法通過氨基酸之間的縮合反應(yīng)來實現(xiàn)氨基酸連接延長， 以獲得特定序列的多肽。據(jù)肽研社統(tǒng)計，截止2021年11月，68.8%的多肽分子通過化學(xué)合成方法制備，22.8%通過 生物合成法獲得。

生物合成：包括天然提取法、酶解法、酶催化法、發(fā)酵法，以及基因重組法。 天然提取法：天然提取法是從生物組織中提取多肽物質(zhì)。先將組織細(xì)胞破碎，再通過超聲提取、化學(xué)試劑提取等物 理化學(xué)方法進行提取。這一技術(shù)受限于天然原料，產(chǎn)量有限，且僅有天然多肽體系，存在純化難度較高、在臨床運 用中可能導(dǎo)致病人產(chǎn)生過敏反應(yīng)等問題。此外部分物理化學(xué)法可能會導(dǎo)致多肽降解。 酶解法：利用生物酶降解大分子動物或植物蛋白，獲得小分子肽。相對于物理或化學(xué)提取方法，酶解法具有反應(yīng)條 件溫和、選擇性高等優(yōu)勢。但該方法很難實現(xiàn)工業(yè)化，原因在于產(chǎn)量低、污染加大、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等。 發(fā)酵法：發(fā)酵法是利用微生物代謝獲得多肽，優(yōu)勢是成本低，但分離難度較大。發(fā)酵法能直接生產(chǎn)的特定多肽藥物 產(chǎn)品較少。但發(fā)酵法原料易得，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢明顯，是基因重組法的基礎(chǔ)，應(yīng)用前景廣闊，同時也可以 與化學(xué)合成法相結(jié)合，制備多肽藥物，諾和諾德司美格魯肽即通過發(fā)酵法+固相合成法制備。 基因重組法：基于合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)多肽藥物，適合長肽、復(fù)雜肽的制備?；蛑亟M法的優(yōu)勢是表達(dá)定向、安全 環(huán)保等，不足之處在于研發(fā)難度大、周期長、產(chǎn)率低等。

固相合成法：根據(jù)α-氨基保護基不同，固相合成法可分為叔丁氧羰基（Boc）法和 9-芴甲基氧羰基（Fmoc）法。相 比于Boc法，F(xiàn)moc法避免使用危害性較大的強酸 HF進行切肽，副產(chǎn)物少，收率高。

Boc法：α-氨基用Boc保護基進行保護，側(cè)鏈則采用芐醇類作為保護基。合成時使用三氟乙酸（TFA）脫除預(yù)先 接在樹脂上的氨基酸α-氨基的Boc保護基。Boc法的不足之處在于反復(fù)使用強酸脫除保護來進行下一步偶聯(lián)，肽 鏈容易受到酸類影響而從樹脂上切除，而且在酸性條件下氨基酸側(cè)鏈易發(fā)生副反應(yīng)。

Fmoc法：α-氨基用Fmoc保護基進行保護，側(cè)鏈則采用Boc作為保護基。（1）將多肽碳端的氨基酸以共價鍵形 式連接到不溶性的高分子固相載體上。（2）以固定的氨基酸的氨基作為起點，然后通過脫保護，縮合，洗滌、脫 保護、中和洗滌、下一輪縮合等循環(huán)操作，達(dá)到所要合成的肽鏈長度。（3）采用 TFA 或者二氯甲烷（DCM）的 TFA溶液將肽鏈從樹脂上裂解下來，經(jīng)過純化等處理，得到目標(biāo)多肽。

Fmoc法是目前多肽合成的首選方法。Fmoc法反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物少，收率高、反應(yīng)操作簡單，還可通過監(jiān)測 Fmoc基團的紫外特征峰監(jiān)控反應(yīng)的進展，方便生產(chǎn)過程控制，易于自動化合成。但是Fmoc法仍然存在一定的不 足，通常合成中需要使用過量的氨基酸、縮合劑和大量溶劑，無法實現(xiàn)合成綠色化。

司美格魯肽國內(nèi)原料藥供應(yīng)商共有4家，分別是浙江湃肽生物股份有限公司、湖北健翔生物制藥有限公司、江蘇諾泰 澳賽諾生物制藥股份有限公司、蘇州天馬醫(yī)藥集團天吉生物制藥有限公司；目前司美格魯肽美國原料藥DMF供應(yīng)商 共有11家，以上四家公司均已實現(xiàn)原料藥中美雙報。

多肽合成試劑在多肽合成中至關(guān)重要：多肽藥物的氨基酸之間通過酰胺鍵相連，酰胺鍵(-CO-NH-) 是一氨基酸的 羧基與另一氨基酸的氨基(-NH2) 經(jīng)過脫水縮合反應(yīng)形成的化學(xué)鍵。多肽合成試劑是多肽藥物、小分子化學(xué)藥物合成 中，在構(gòu)建酰胺鍵時發(fā)揮重要作用的專用化學(xué)試劑，其對于提高酰胺鍵合成效率、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率均有重要作 用。

多肽合成試劑根據(jù)性能可分為縮合試劑、保護試劑和手性消旋抑制試劑。縮合試劑是促進酸與胺進行縮合反應(yīng)形成 酰胺鍵的試劑，其可以有效降低酸胺縮合反應(yīng)壁壘、加快反應(yīng)速率，廣泛應(yīng)用于含酰胺鍵的多肽藥物及小分子化學(xué) 藥物的研發(fā)與生產(chǎn)中，包括碳二亞胺型、脲正離子型和磷正離子型；保護試劑是一類應(yīng)用于多肽藥物、小分子化學(xué) 藥物合成中，可以對包含有效成分的羧基或者氨基基團進行有效保護，使活性官能團暫時失活，避免其參與反應(yīng)， 并且方便在后續(xù)工序中脫除的試劑，包括Fmoc系列和Boc系列；手性消旋抑制試劑是指使用在多肽藥物、小分子化 學(xué)藥物合成中能有效抑制縮合過程中產(chǎn)品手性消旋的試劑，保持藥物的手性結(jié)構(gòu)，提高產(chǎn)品的光學(xué)純度與藥物活性。

氨基酸種類眾多：氨基酸是組成生物體各種蛋白質(zhì)的基石，天然氨基酸有二十二種，均可以通過蛋白質(zhì)水解得到。非天然 氨基酸是動物組織中不存在的、自然界稀少的或者人工合成的氨基酸，通常無法通過直接發(fā)酵獲得，需通過化學(xué)合成獲得。

中國供應(yīng)商引領(lǐng)全球氨基酸市場：根據(jù)ImarcGroup的數(shù)據(jù)，全球氨基酸產(chǎn)量在2021年突破一千萬噸大關(guān)，預(yù)計2022年 到2027年間，氨基酸產(chǎn)量將以CAGR 4.7%持續(xù)增加，到2027年時預(yù)計將達(dá)到1380萬噸。中國氨基酸原料藥的市場規(guī)模 也呈現(xiàn)顯著增長趨勢，從2015年的3.05億美元增加到2019年的4.42億美元。過去十年中，中國在賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨 酸和色氨酸的供應(yīng)量在全球范圍內(nèi)的占比不斷提高，2021年中國供應(yīng)量市占率分別達(dá)到了73%、23%、93%和33%。