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多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈專題研究:推陳出新,未來可期
發(fā)布時間:2023-12-02 來源:吉尼生物 瀏覽次數(shù):183次
多肽藥物是指通過化學(xué)合成、基因重組或從動植物中提取的具有特定治療作用的多肽,通常由10-50個氨基酸組成。多 肽根據(jù)分泌部位可分為:內(nèi)源性生物活性肽與外源性生物活性肽,即人體內(nèi)存在的天然生物活性肽與人體外的肽類物質(zhì)。
相較于小分子化藥和蛋白類藥物均具有優(yōu)勢:相較于小分子化藥,多肽具有更高的活性和更強的選擇性,在治療復(fù)雜疾 病方面優(yōu)勢明顯,且由于多肽本身是氨基酸組成的化合物,其代謝產(chǎn)物為氨基酸,對人體一般沒有副作用或副作用很?。?相對于蛋白質(zhì)藥物,多肽藥物具有穩(wěn)定性較好、純度高、生產(chǎn)成本低、免疫原性較低或無免疫原性等優(yōu)勢。在藥物研發(fā) 階段,還能通過化學(xué)修飾改進藥物候選物的親和力、溶解性、藥代動力學(xué)性質(zhì)(穩(wěn)定性)、毒性等,支持多肽類藥物候 選物的快速篩選。
探索時期(1960年之前):1921年第一次成功提取到胰島素;1922年一位糖尿病患者接受了胰島素注射并且獲得癥狀 改善,開啟了多肽藥物的首個關(guān)鍵里程碑。隨著對多肽類藥物的深入研究,多肽類藥物開始逐步應(yīng)用于人體。
快速發(fā)展期(1960-2000年):羅伯特發(fā)明的多肽固相合成技術(shù)(SPPS)由于其合成方便迅速,成為多肽合成的首選方 法,帶來了一次革命性的突破。1965年中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所合成出了牛胰島素結(jié)晶,這是人類第一次用化學(xué) 合成的手段得到蛋白質(zhì)/高分子量多肽。20世紀(jì)80年代,重組技術(shù)的出現(xiàn)、噬菌體展示技術(shù)的創(chuàng)建使得更大分子的多肽類 藥物生產(chǎn)、從大量文庫中篩選具有特定特性的多肽類藥物成為可能。
爆發(fā)期(2000年之后):自2000年以來,天然多肽不斷得到豐富,特別是來自毒液的多肽組學(xué)和新的化學(xué)修飾方法的推 動,促進了新型多肽藥物的發(fā)現(xiàn)。多功能肽、約束肽、偶聯(lián)肽、口服肽、長效化、遞送系統(tǒng)等新興技術(shù)的出現(xiàn)極大地推 動了多肽藥物領(lǐng)域的繁榮發(fā)展,并催生了更加前沿的“多肽新經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)”。
多肽藥物:多肽藥物功能多樣,市場規(guī)模穩(wěn)健增長
多肽藥物功能多樣:目前臨床上主要的藥用多肽有四種:(1)激素類多肽及其衍生藥物:由于多肽半衰期短且合成 成本較高,早期的多肽藥物研發(fā)主要以作用濃度低的人源激素肽為主,包括胰島素、催產(chǎn)素、抗利尿激素、生長抑素、 等短肽藥物,目前仍在沿用;(2)源自動植物、微生物等的天然多肽產(chǎn)物:典型的天然活性肽主要包含微生物的次級 代謝產(chǎn)物,及分離自兩棲動物、昆蟲毒液的活性多肽,如ICK肽;(3)多肽疫苗:由多肽制成的一種亞單位疫苗,相較 于傳統(tǒng)的滅活及減毒疫苗,多肽疫苗不僅可以作為感染或非感染性疾病的預(yù)防疫苗,還可以用于治療阿爾茲海默癥、惡 性腫瘤等疾??;(4)以 PDC 為主的多肽藥物遞送系統(tǒng)。
多肽藥物市場規(guī)模穩(wěn)健增長:據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù),全球多肽藥物市場市場規(guī)模從2016年的568億美元上升至2020 年的628億美元,年復(fù)合增速2.6%。預(yù)計2020年至2030年全球多肽藥物市場規(guī)模的年復(fù)合增長率為8.5%,到2030年將達(dá) 到1418億美元。中國多肽類藥物行業(yè)市場規(guī)模呈現(xiàn)快速增長趨勢,從2016年的63億美元上升至2020年的85億美元,年 復(fù)合增速達(dá)到了8%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了全球增速,未來市場規(guī)模將進一步擴大,預(yù)計于2025年達(dá)到182億美元,2021年至2025 年年復(fù)合增速為17.04%。
全球GLP1管線:減重市場需求旺盛,明星靶點未來可期
減肥藥市場:作為慢性病主要危險因素,超重/肥胖問題日益嚴(yán)峻
WHO定義成人超重BMI為25.0 ~ 29.9 kg/m²,肥胖BMI≥30.0 kg/㎡。 全球超重/肥胖問題日益嚴(yán)峻。2020年全球已有超過26億人受到超重/肥胖影響,據(jù)《World Obesity Atlas 2023 Report》預(yù)測,到2035年可能有超過40億人受到影響。肥胖患者的患病率將從14%上升到24%,到2035年將影響近 20億成人、兒童和青少年。在2020年至2035年期間預(yù)計兒童和青少年肥胖率的上升速度最快,全球男孩的肥胖率將從 10%上升到20%,女孩的肥胖率將從8%上升到18%。 中國成人超重/肥胖率已過半。世界肥胖地圖預(yù)測中國在2035年有18%的成年人BMI≥30kg/㎡,達(dá)到肥胖。2020- 2035年成人肥胖的年增長率高達(dá)5.4%,兒童肥胖年增長率高達(dá)6.6%,2035年超重對國家GDP的影響為3.1%。近年 來,中國慢性非傳染性疾病致死率高達(dá)90%,而超重/肥胖是慢性病的主要危險因素,亟需引起關(guān)注。
國內(nèi)GLP1管線:國內(nèi)減重創(chuàng)新藥加速推進,司美格魯肽生物類似藥研發(fā)競速
據(jù)不完全統(tǒng)計,國內(nèi)已有20家公司啟動了GLP1生物類似藥的在研項目。根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù),司美格魯肽‘酰化的GLP-1 化合物’專利在國內(nèi)將于2026年到期,司美格魯肽生物類似藥的開發(fā)競爭也愈發(fā)激烈, 臨床進展上聯(lián)邦制藥、華東醫(yī)藥、 麗珠集團、九源基因以及齊魯制藥等公司進展最快,已將產(chǎn)品推至III期臨床。
全球GLP1管線:司美格魯肽在已上市減肥藥中減重療效脫穎而出
獲得FDA批準(zhǔn)可以長期使用的六種減重藥物分別是:安非他酮-納曲酮、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、司美格 魯肽、塞美拉肽。其中GLP-1受體激動劑司美格魯肽(長效)和利拉魯肽(短效)由于副作用小,被廣大群眾接受,逐 漸成為一線用藥方案,其他減重藥物如奧利司他、安非他酮-納曲酮、芬特明-托吡酯皆因副作用影響,治療人群受限制。
全球GLP1管線:減肥藥市場兩大巨頭,禮來、諾和諾德各自布局競爭激烈
諾和諾德的司美格魯肽實現(xiàn)“頭對頭”打敗既往GLP-1R類藥物,突破多肽藥物口服藥成藥難題,成功推出司美格魯肽 片劑,并推出多種劑量型,根據(jù)產(chǎn)品特點探索組合療法,拓展新適應(yīng)癥,將司美格魯肽打造成為了2022年銷售額Top1 的多肽藥物。禮來的替爾泊肽著眼于證明雙靶的優(yōu)效性,力求在療效和安全性上趕超司美格魯肽,同時探索GLP1R/GCGR/GIPR激動劑Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力。
合成路線分解:司美格魯肽和替爾泊肽拔得GLP1激動劑頭籌,掀起多肽制備技術(shù)熱潮
諾和諾德:司美格魯肽Q2加速放量,10億美金收購加碼布局口服減重藥
司美格魯肽用于肥胖/超重適應(yīng)癥在美國、歐洲先后獲批,國內(nèi)處于申請上市階段。
諾和諾德研發(fā)的注射用司美格魯肽應(yīng)用于成人肥胖/超重的體重管理適應(yīng)癥在美國、歐洲已經(jīng)獲批。2021年6月, FDA批準(zhǔn)了注射用司美格魯肽在肥胖/超重成人的體重管理中的新適應(yīng)癥,并將其商品名定為WEGOVY。2022年 12月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)WEGOVY適應(yīng)癥擴展到12歲以上青少年的減重。2021年12月,歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)了 WEGOVY用于成人肥胖/超重體重管理的適應(yīng)癥。目前,司美格魯肽注射液的上市申請已正式獲得國內(nèi)藥品監(jiān)管機 構(gòu)的受理。
司美格魯肽三款產(chǎn)品2023H1銷售額合計為92.2億美元,Q2銷售額為49.9億美元,同比增長53.31%,預(yù)計全年銷 售額有望超200億美金。
平衡結(jié)合活性是司美格魯肽的研發(fā)重點:司美格魯肽是一種GLP-1類似物,其研發(fā)策略旨在通過與白蛋白的可逆結(jié)合, 延長藥物半衰期。白蛋白、GLP-1R與GLP-1類似物競爭性地結(jié)合,因此在藥物設(shè)計中,需要平衡白蛋白和GLP-1R結(jié) 合活性,以實現(xiàn)腎臟清除和藥效的平衡。
非天然氨基酸改造成就GLP-1長效:諾和諾德研發(fā)團隊基于天然GLP-1的結(jié)構(gòu)分析,對3個氨基酸位點進行改造,最 終設(shè)計了由31個氨基酸組成的重組多肽結(jié)構(gòu)。其第8位取代為α-氨基異丁酸以抵抗DPP-4的降解,第26位連接了脂肪 酸側(cè)鏈促進分子與白蛋白緊密結(jié)合,第34位取代為精氨酸防止脂肪酸錯誤位置結(jié)合,從而延長半衰期、提高穩(wěn)定性和 GLP-1R親和力的特性。
合成路線分解:司美格魯肽采取發(fā)酵+固相合成,替爾泊肽采取固相+液相合成
諾和諾德提供了一種用于制備在N端部分包含一個或多個非蛋白氨基酸的GLP-1類似物或衍生物(司美格魯肽)的方法, 該方法通過發(fā)酵法制備GLP-1前體分子,然后通過固相法制備最終產(chǎn)物司美格魯肽。
將構(gòu)建質(zhì)粒在大腸桿菌中增殖, 分離;通過合適的限制性核酸酶檢查質(zhì)粒DNA中的插入序列,序列分析檢驗質(zhì)粒DNA 是否含有GLP-1類似物前體分子的正確序列。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)化至釀酒酵母菌株中;酵母菌株在生長培養(yǎng)基中培養(yǎng),從培 養(yǎng)基中回收前體分子;
將通過重組技術(shù)制備的前體分子溶于水,加入DIPEA攪拌 10 分鐘,然后在15分鐘內(nèi)分幾小部分加入17-((S)-1-羧 基-3-{2-[2-({2-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧羰基-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲?;鵠-甲氧基)-乙氧基]-乙基 氨基甲基]-丙基-氨基甲?;?-十七烷酸中。攪拌混合物60 分鐘后,加入Na2HPO4 x 7H2O,用 HCl 調(diào)節(jié) pH至8.3;
將制備的Fmoc-His-Aib-Glu-Gly-OSu加入含有肽的反應(yīng)混合物,攪拌混合物 14 小時,然后加入哌啶,再攪拌混 合物 30 分鐘后,用水-MeCN稀釋,通過HPLC純化。
多肽合成技術(shù):非天然氨基酸延長藥物半衰期,固相合成法漸成主流
目前多肽合成方法可分為生物合成法及化學(xué)合成法。隨著基因重組技術(shù)的發(fā)展,多肽生物合成法除傳統(tǒng)的天然提取法, 酶解法、基因重組法也在多肽合成中加速研發(fā);多肽化學(xué)合成法通過氨基酸之間的縮合反應(yīng)來實現(xiàn)氨基酸連接延長, 以獲得特定序列的多肽。據(jù)肽研社統(tǒng)計,截止2021年11月,68.8%的多肽分子通過化學(xué)合成方法制備,22.8%通過 生物合成法獲得。
生物合成:包括天然提取法、酶解法、酶催化法、發(fā)酵法,以及基因重組法。 天然提取法:天然提取法是從生物組織中提取多肽物質(zhì)。先將組織細(xì)胞破碎,再通過超聲提取、化學(xué)試劑提取等物 理化學(xué)方法進行提取。這一技術(shù)受限于天然原料,產(chǎn)量有限,且僅有天然多肽體系,存在純化難度較高、在臨床運 用中可能導(dǎo)致病人產(chǎn)生過敏反應(yīng)等問題。此外部分物理化學(xué)法可能會導(dǎo)致多肽降解。 酶解法:利用生物酶降解大分子動物或植物蛋白,獲得小分子肽。相對于物理或化學(xué)提取方法,酶解法具有反應(yīng)條 件溫和、選擇性高等優(yōu)勢。但該方法很難實現(xiàn)工業(yè)化,原因在于產(chǎn)量低、污染加大、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等。 發(fā)酵法:發(fā)酵法是利用微生物代謝獲得多肽,優(yōu)勢是成本低,但分離難度較大。發(fā)酵法能直接生產(chǎn)的特定多肽藥物 產(chǎn)品較少。但發(fā)酵法原料易得,生產(chǎn)成本低,產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢明顯,是基因重組法的基礎(chǔ),應(yīng)用前景廣闊,同時也可以 與化學(xué)合成法相結(jié)合,制備多肽藥物,諾和諾德司美格魯肽即通過發(fā)酵法+固相合成法制備。 基因重組法:基于合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)多肽藥物,適合長肽、復(fù)雜肽的制備?;蛑亟M法的優(yōu)勢是表達(dá)定向、安全 環(huán)保等,不足之處在于研發(fā)難度大、周期長、產(chǎn)率低等。
固相合成技術(shù):制備工藝路線長且復(fù)雜,優(yōu)質(zhì)供應(yīng)商有望脫穎而出
固相合成技術(shù):Fmoc反應(yīng)條件溫和收率高,合成優(yōu)勢明顯
固相合成法:根據(jù)α-氨基保護基不同,固相合成法可分為叔丁氧羰基(Boc)法和 9-芴甲基氧羰基(Fmoc)法。相 比于Boc法,F(xiàn)moc法避免使用危害性較大的強酸 HF進行切肽,副產(chǎn)物少,收率高。
Boc法:α-氨基用Boc保護基進行保護,側(cè)鏈則采用芐醇類作為保護基。合成時使用三氟乙酸(TFA)脫除預(yù)先 接在樹脂上的氨基酸α-氨基的Boc保護基。Boc法的不足之處在于反復(fù)使用強酸脫除保護來進行下一步偶聯(lián),肽 鏈容易受到酸類影響而從樹脂上切除,而且在酸性條件下氨基酸側(cè)鏈易發(fā)生副反應(yīng)。
Fmoc法:α-氨基用Fmoc保護基進行保護,側(cè)鏈則采用Boc作為保護基。(1)將多肽碳端的氨基酸以共價鍵形 式連接到不溶性的高分子固相載體上。(2)以固定的氨基酸的氨基作為起點,然后通過脫保護,縮合,洗滌、脫 保護、中和洗滌、下一輪縮合等循環(huán)操作,達(dá)到所要合成的肽鏈長度。(3)采用 TFA 或者二氯甲烷(DCM)的 TFA溶液將肽鏈從樹脂上裂解下來,經(jīng)過純化等處理,得到目標(biāo)多肽。
Fmoc法是目前多肽合成的首選方法。Fmoc法反應(yīng)條件溫和,副產(chǎn)物少,收率高、反應(yīng)操作簡單,還可通過監(jiān)測 Fmoc基團的紫外特征峰監(jiān)控反應(yīng)的進展,方便生產(chǎn)過程控制,易于自動化合成。但是Fmoc法仍然存在一定的不 足,通常合成中需要使用過量的氨基酸、縮合劑和大量溶劑,無法實現(xiàn)合成綠色化。
原料藥:國內(nèi)司美原料藥供應(yīng)成熟度高,多家公司申報美國DMF文件
司美格魯肽國內(nèi)原料藥供應(yīng)商共有4家,分別是浙江湃肽生物股份有限公司、湖北健翔生物制藥有限公司、江蘇諾泰 澳賽諾生物制藥股份有限公司、蘇州天馬醫(yī)藥集團天吉生物制藥有限公司;目前司美格魯肽美國原料藥DMF供應(yīng)商 共有11家,以上四家公司均已實現(xiàn)原料藥中美雙報。
多肽合成試劑:多肽合成試劑種類眾多,對提高產(chǎn)率至關(guān)重要
多肽合成試劑在多肽合成中至關(guān)重要:多肽藥物的氨基酸之間通過酰胺鍵相連,酰胺鍵(-CO-NH-) 是一氨基酸的 羧基與另一氨基酸的氨基(-NH2) 經(jīng)過脫水縮合反應(yīng)形成的化學(xué)鍵。多肽合成試劑是多肽藥物、小分子化學(xué)藥物合成 中,在構(gòu)建酰胺鍵時發(fā)揮重要作用的專用化學(xué)試劑,其對于提高酰胺鍵合成效率、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率均有重要作 用。
多肽合成試劑根據(jù)性能可分為縮合試劑、保護試劑和手性消旋抑制試劑。縮合試劑是促進酸與胺進行縮合反應(yīng)形成 酰胺鍵的試劑,其可以有效降低酸胺縮合反應(yīng)壁壘、加快反應(yīng)速率,廣泛應(yīng)用于含酰胺鍵的多肽藥物及小分子化學(xué) 藥物的研發(fā)與生產(chǎn)中,包括碳二亞胺型、脲正離子型和磷正離子型;保護試劑是一類應(yīng)用于多肽藥物、小分子化學(xué) 藥物合成中,可以對包含有效成分的羧基或者氨基基團進行有效保護,使活性官能團暫時失活,避免其參與反應(yīng), 并且方便在后續(xù)工序中脫除的試劑,包括Fmoc系列和Boc系列;手性消旋抑制試劑是指使用在多肽藥物、小分子化 學(xué)藥物合成中能有效抑制縮合過程中產(chǎn)品手性消旋的試劑,保持藥物的手性結(jié)構(gòu),提高產(chǎn)品的光學(xué)純度與藥物活性。
氨基酸:天然/非天然氨基酸種類眾多,供應(yīng)商數(shù)量較多
氨基酸種類眾多:氨基酸是組成生物體各種蛋白質(zhì)的基石,天然氨基酸有二十二種,均可以通過蛋白質(zhì)水解得到。非天然 氨基酸是動物組織中不存在的、自然界稀少的或者人工合成的氨基酸,通常無法通過直接發(fā)酵獲得,需通過化學(xué)合成獲得。
中國供應(yīng)商引領(lǐng)全球氨基酸市場:根據(jù)ImarcGroup的數(shù)據(jù),全球氨基酸產(chǎn)量在2021年突破一千萬噸大關(guān),預(yù)計2022年 到2027年間,氨基酸產(chǎn)量將以CAGR 4.7%持續(xù)增加,到2027年時預(yù)計將達(dá)到1380萬噸。中國氨基酸原料藥的市場規(guī)模 也呈現(xiàn)顯著增長趨勢,從2015年的3.05億美元增加到2019年的4.42億美元。過去十年中,中國在賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨 酸和色氨酸的供應(yīng)量在全球范圍內(nèi)的占比不斷提高,2021年中國供應(yīng)量市占率分別達(dá)到了73%、23%、93%和33%。
 
 
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